NederlandsEnglishFrançaisDeutschItalianoEspañol

Bewijs dat HCQ werkt is overweldigend!

Hydroxychloroquine werkt extreem goed: 79% minder kans om te overlijden.

Volgens de wet mag een SPOEDWET alleen worden ingevoerd als het voldoet aan bepaalde eisen.

Een van die eisen is dat er geen werkend alternatief mag zijn.

Er zijn 3 grote onderzoeken gedaan naar de werking van Hydroxychloroquine (HCQ)

Dit onderzoek levert het bewijs hiervoor.

Daarbij is een combinatie van viruswerende werking Broomhexine en virusreplicatieremmende werking HCQ is nog effectiever.

Broomhexine is een oud geneesmiddel en wordt ingezet tegen hoest klachten, het is goedkoop en veilig.

In Iran is een gerandomiseerd onderzoek gedaan naar broomhexine bij patiënten die opgenomen waren in het ziekenhuis. De mensen werden onderverdeeld in standaard therapie (200 mg HCQ laaggedoseerd dus) met en zonder broomhexine. In de broomhexine groep gingen minder mensen dood ( 0 tegen 5 ), werden minder mensen opgenomen op de ic ( 2  tegen 11 ) en werden er minder mensen geïntubeerd ( 1 tegen 9 ).

Echter er was ook een significant verschil in de secundaire uitkomsten. Verbetering van kuch en benauwdheid binnen twee weken tussen de twee groepen: Benauwdheid : 3.4% in de broomhexine groep vs 48.3% in de controle groep P≤0.001. Hoesten (6.9% vs. 40.0% P=0.003). Vermoeidheid (6.9% vs 34.5%, P=0.010). LDH (363.2±83.6 vs. 445.3±115.2; P=0.056), NLR [1.7 (1.0) vs. 3.0 (6.3); P=0.052] and CRP [0% vs. 81.8%; P

Het middel bleek erg effectief en dit molecuul remt de werking van een bepaald enzym met de naam TMPRSS2 ( zie plaatje ). Hierdoor kan het virus de cel niet meer inkomen en dooft de infectie uit. (bron)

Wij vragen hierbij aan de experts om deze bewijsvoering bij de juiste personen neer te leggen en de voorgenomen spoedwet van 20 augustus aanstaande op te schorten.

Wij hebben erg het idee dat hydroxychloroquine is getraineerd om vaccins (waarschijnlijk voor andere doeleinden) aan de man te krijgen.

BRON:

Alle extra details, referenties, literatuur, honderden experts die hebben meegewerkt en de bijlagen vind u hier in het officiële onderzoek:
https://hcqtrial.com/

Overigens is er door Frontline Doctors America een beloning van $200.000 uitgeloofd voor wie kan aantonen dat HCQ NIET werkt. De beloning zal NOOIT worden opgehaald. Het is bewezen dat het werkt.

 

WETENSCHAPPELIJKE ANALYSES PER LAND VROEGTIJDIGE BEHANDELING MET HYDROCHLOROQUINE

 

 

Veel landen hebben vroege behandeling met HCQ aangenomen of afgewezen, waardoor in feite een grote proef werd gevormd met 2,0 miljard mensen in de behandelgroep en 663 miljoen in de controlegroep. Per 16 augustus 2020 zijn gemiddeld 45,0 / miljoen in de behandelde groep overleden, en 454,4 / miljoen in de controlegroep, relatief risico 0,099. Na aanpassingen worden de sterfgevallen door behandeling en controle 93,7 / miljoen en 659,9 / miljoen, relatief risico 0,14. De kans op een gelijk of lager relatief risico bij willekeurige groepsopdrachten is 0,003. Rekening houdend met voorspelde veranderingen in de spread, schatten we een relatief risico van 0,22. De behandelde groep heeft een 78,2% lager sterftecijfer.Verstorende factoren beïnvloeden deze schatting. We onderzochten diabetes, obesitas, hypertensie, levensverwachting, bevolkingsdichtheid, verstedelijking, testniveau en interventieniveau, die geen rekening houden met het waargenomen effect.

PROEFCONFIGURATIE

Behandeling.

We onderzoeken vroege of profylactische behandeling voor COVID-19 met hydroxychloroquine (HCQ), dat in verschillende landen is aangenomen of geweigerd. Aangezien de ernst van COVID-19 sterk varieert op basis van leeftijd en comorbiditeit, werd de behandeling over het algemeen alleen gestart bij personen met een hoger risico. Het primaire eindpunt was overlijden.

Behandelingsgroepen.

Hele landen hebben verschillende beslissingen genomen over behandeling met HCQ op basis van dezelfde informatie, waardoor hun bewoners vooraf aan de behandel- of controlegroep zijn toegewezen. Aangezien de toewijzing wordt gedaan zonder rekening te houden met individuele informatie zoals medische status, is de toewijzing van individuen willekeurig voor de doeleinden van dit onderzoek.

We richten ons hier op landen die een duidelijke toewijzing aan een van de groepen hebben gekozen en gehandhaafd voor het grootste deel van de duur van hun uitbraak, ofwel wijdverbreid gebruik ofwel zeer beperkt gebruik. Sommige landen hebben een zeer gemengd gebruik en sommige landen hebben zich tijdens hun uitbraak bij de behandelgroep aangesloten of deze verlaten. We doorzochten overheidswebsites, Twitter en Google, met de hulp van verschillende experts in HCQ-gebruik, om de toewijzing aan de behandelings- of controlegroep te bevestigen, waarbij we in totaal 198 relevante referenties vonden, weergegeven in Bijlage 12. We hebben landen met <1 miljoen inwoners en landen met <0,5% van de mensen ouder dan 80 uitgesloten. COVID-19 treft onevenredig veel ouderen en de op leeftijd gebaseerde aanpassingen zijn minder betrouwbaar wanneer er maar heel weinig mensen in de risicovolle leeftijdsgroepen zijn . We hebben ook landen uitgesloten die snel agressieve interventie- en isolatiestrategieën toepasten en bijgevolg tot op heden zeer weinig verspreiding van het virus hebben. Deze uitsluiting, gebaseerd op analyse door Leffler ] , is in het voordeel van de controlegroep en wordt hieronder in detail besproken.

Gezamenlijk vertegenwoordigen de landen die we identificeerden met stabiele en relatief duidelijke opdrachten 34,7% van de wereldbevolking (2,7 miljard of 7,8 miljard). Details van de groepen en het bewijs, inclusief landen waarvan is vastgesteld dat ze HCQ gemengd gebruiken, zijn te vinden in bijlage 12 .

Analyse.

We analyseren sterfgevallen per hoofd van de bevolking met gegevens van Our World in Data ] . Om de effectiviteit van de behandeling te bepalen, zouden we de sterftecijfers voor de gehele populatie in de behandelings- en controlegroep kunnen vergelijken, maar we gebruiken het gemiddelde van de individuele landencijfers in elke groep om effecten als gevolg van verschillen tussen landen te minimaliseren. Omdat randomisatie op een grof landenniveau werd gedaan, corrigeren we voor verschillen tussen landen en analyseren we verstorende factoren.

Case statistieken.

We analyseren sterfgevallen in plaats van gevallen, omdat het aantal gevallen sterk afhankelijk is van de mate van testinspanning, testcriteria, de nauwkeurigheid en beschikbaarheid van tests, nauwkeurigheid van rapportage en omdat er een zeer grote variabiliteit is in de ernst van het geval, waaronder een hoog percentage van asymptomatische gevallen.

RESULTATEN

Per 16 augustus 2020 zijn gemiddeld 45,0 / miljoen in de behandelde groep overleden, en 454,4 / miljoen in de controlegroep, relatief risico 0,099. Na aanpassingen worden de sterfgevallen door behandeling en controle 93,7 / miljoen en 659,9 / miljoen, relatief risico 0,14. We hebben een simulatie uitgevoerd om de kans te berekenen dat door toeval een gelijk of lager relatief risico optreedt. We hebben hetzelfde aantal landen willekeurig 1.000.000 keer toegewezen aan de behandelings- en controlegroepen, uit alle landen die sterfgevallen melden aan OWID. De kans dat een gelijk of lager relatief risico optreedt, is 0,003

Rekening houdend met voorspelde veranderingen in spread (hieronder gedetailleerd), schatten we een relatief risico van 0,22. De behandelde groep heeft een 78,2% lager sterftecijfer. We onderzochten diabetes, obesitas, hypertensie, levensverwachting, bevolkingsdichtheid, verstedelijking, testniveau en interventieniveau, die geen rekening houden met het waargenomen effect.

Figuur 1 toont de cumulatieve, demografisch gecorrigeerde sterftecijfers per land en proefgroep. Aanpassingen worden in de volgende sectie gedetailleerd. Sommige analyses passen grafieken aan voor de datum sinds een specifieke mijlpaal werd bereikt, zoals 0,1 sterfgevallen per miljoen. We doen dit niet omdat een effectieve behandeling de tijd dat zo’n mijlpaal wordt bereikt, zal veranderen.

Als we ter vergelijking de mediaan van de sterftecijfers per land in elke groep gebruiken in plaats van het gemiddelde, is het relatieve risico 0,16 (vóór voorspelling van toekomstige spreiding). Als we alle landen combineren in enkele behandelings- en controlegroepen, is het relatieve risico 0,14. Omdat de steekproefomvang erg groot is, p <0,0001 (voor enkelvoudige gecombineerde behandelings- en controlegroepen, voor de andere gevallen is het minder duidelijk gedefinieerd). Hoewel het verschil in sterftecijfers statistisch zeer significant is, zijn andere factoren die de resultaten beïnvloeden belangrijker, die we in de volgende sectie analyseren.

 

VERWARRENDE FACTOREN

Een aantal verstorende factoren zijn van invloed op de resultaten, die we hier onderzoeken. Ter referentie worden de resultaten vóór aanpassingen weergegeven in Figuur 2 .

 

Leeftijd.

De COVID-19 IFR varieert ongeveer vier orden van grootte, afhankelijk van de leeftijd. Aangezien het aandeel oudere volwassenen aanzienlijk verschilt van land tot land, heeft dit waarschijnlijk een significant effect op de resultaten Leffler ] . We schatten het relatieve risico op basis van leeftijd met behulp van de sterftecijfers voor infecties die worden gegeven in Verity ] en weergegeven in Figuur 3 . Vanwege de verdeling, eenvoudige aanpassing op basis van de mediane leeftijd, is het aandeel van 65-plussers of iets dergelijks mogelijk niet erg nauwkeurig. We hebben demografische gegevens over de leeftijd verkregen van Verenigde Naties ] die een uitsplitsing geeft binnen de leeftijdsgroepen van 5 jaar. Met behulp van de 9 leeftijdsgroepen die door Verity] , hebben we voor elk land een leeftijdsaanpassingsfactor berekend om de waargenomen sterfgevallen te normaliseren tot het voorspelde aantal sterfgevallen als de leeftijdsverdeling van het land overeenkwam met die van het land met de oudste bevolking. De leeftijdsverdelingen en berekende leeftijdsfactoren worden gegeven in bijlage 1 . Deze aanpassingen zijn relatief significant zoals in Leffler ] .

 

Geslacht.

Risico verschilt aanzienlijk op basis van geslacht Gebhard ] , dus we hebben hier ook op een vergelijkbare manier voor genormaliseerd. De gegevens zijn afkomstig van Verenigde Naties ] en met gebruikmaking van de hazard ratio van 1,78 van Williamson ] worden de resulterende correctiefactoren weergegeven in bijlage 1 . Deze aanpassingen zijn relatief klein, zoals in Leffler ] . Na correctie voor leeftijd en geslacht bekomen we de resultaten in figuur 4 . De aangepaste gemiddelde sterfgevallen door behandeling en controle worden 93,7 / miljoen en 659,9 / miljoen, relatief risico 0,14.

 

 

Vroege isolatie en maskers.

Veel landen hebben gekozen voor een isolement, waardoor ze zichzelf snel en agressief van de wereld isoleren en elke verspreiding voorkomen. Met een zeer kleine en onbekende fractie van de bevolking die besmet is, kunnen we deze landen niet gemakkelijk analyseren. Veel van deze landen hebben ook geen sterke positie ingenomen ten aanzien van HCQ-gebruik. Het maskergebruik werd geanalyseerd in Leffler ] , dat 29 landen aantrof die op grote schaal en snel maskers adopteerden, zoals weergegeven in bijlage 11. Deze landen hebben over het algemeen snel actie ondernomen met interventies en reisbeperkingen om verspreiding te voorkomen en hebben tot nu toe een aanzienlijk lagere verspreiding van het virus. We hebben landen op deze lijst uitgesloten, dit is exclusief Zuid-Korea, Tsjechië en Venezuela, die voorlopig werden geïdentificeerd als landen die vroege HCQ gebruikten. Dit is in het voordeel van de controlegroep. Als we deze landen niet uitsluiten, is de voor de behandelgroep gecorrigeerde gemiddelde sterfte 79,3 / miljoen en neemt het relatieve risico af tot 0,12.

Gezondheid van de bevolking.

Gezondheidsproblemen zoals diabetes, zwaarlijvigheid en hypertensie verhogen het risico op overlijden significant met COVID-19 Gao , Williamson ] . Dit kan de resultaten beïnvloeden omdat de prevalentie van deze aandoeningen verschilt van land tot land. Deze aandoeningen komen vaak samen voor. Iglay ] ontdekte bijvoorbeeld dat de meest voorkomende comorbide aandoeningen voor diabetes hypertensie (82%) en obesitas (78%) waren, wat een gecombineerde aanpassing op landenniveau bemoeilijkt, maar we kunnen de aandoeningen eerst afzonderlijk analyseren. We onderzochten het verband tussen de niveaus van diabetes, obesitas en hypertensie met het aangepaste aantal doden per miljoen voor de landen in onze studie, met gegevens van [International Diabetes Federation ] , [ CIA ] en Mills ] . Appendix 2 , Appendix 3 en Appendix 4 tonen spreidingsdiagrammen, en de gegevens zijn te vinden in Appendix 1 . Er was geen significante correlatie voor diabetes, 2 = 0,01. Er is een kleine correlatie met obesitas, r 2 = 0,10. Het uitsluiten van landen met een prevalentie van obesitas van minder dan 10% (2 landen) vermindert de correlatie, 2= 0,04. Het opnieuw uitvoeren van de analyse levert in dit geval een relatief risico op van 0,14. De correlatie voor hypertensie, 2 = 0,02, is erg laag. Op basis hiervan verwachten we niet dat aanpassingen de resultaten significant zullen beïnvloeden. We herhaalden de analyse met correctie voor elk van deze factoren afzonderlijk (HR-schattingen: diabetes 1,63 Williamson ] , obesitas 1,4 Williamson ] , hypertensie 2,12 Gao (B) ] ), wat resulteerde in een relatief risico van 0,143, 0,140, 0.143 voor respectievelijk diabetes, obesitas en hypertensie. We onderzochten ook de levensverwachting met gegevens van Our World in Data (B) ] . Bijlage 5toont een scatterplot en de gegevens zijn te vinden in bijlage 1 . De correlatie, 2 = 0,07, is relatief laag en gaat in de richting van een hogere levensverwachting met hogere sterfgevallen tot gevolg. Daarom vinden we geen aanwijzingen dat verschillen in gezondheid op landenniveau een significant effect hebben op de resultaten.

Testen.

Landen met meer uitgebreide tests zouden mogelijk succesvoller kunnen zijn in het minimaliseren van sterfgevallen. We onderzochten de relatie tussen testen per hoofd van de bevolking en gecorrigeerde sterfgevallen, met gegevens van Our World in Data (C) ] . Bijlage 10 toont een scatterplot, en de gegevens zijn te vinden in bijlage 1 . De correlatie 2 = 0,03, is erg laag en is ook in de tegenovergestelde richting van de verwachte potentiële correlatie (we vinden dat meer testen gecorreleerd is met hogere sterfgevallen). Daarom lijken verschillen in testen de resultaten niet significant te beïnvloeden.

Gelijktijdig toegediende behandelingen.

Er bestaan ​​verschillende theorieën waarom HCQ effectief is Andreani , Brufsky , Clementi , de Wilde , Derendorf , Devaux , Hoffmann , Hu , Keyaerts , Kono , Liu , Pagliano , Savarino , Savarino (B) , Scherrmann , Sheaff , Vincent , Wang , Wang (B) ], waarvan sommige gepaard gaan met gelijktijdige toediening van andere medicatie of supplementen. De meest gebruikte zijn zink Derwand , Shittu ] en Azithromycin (AZ) Guérin ] . In vitro experimenten rapporteren een synergetisch effect van HCQ en AZ op antivirale activiteit Andreani ] bij concentraties verkregen in de menselijke long, en in vivo resultaten komen hiermee overeen Gautret ] . Zink vermindert in vitro SARS-CoV RNA-afhankelijke RNA-polymerase-activiteit te Velthuis ]het is echter moeilijk om significante intracellulaire concentraties te verkrijgen met alleen zink Maret ] . De combinatie met een zinkionofoor zoals HCQ verhoogt de opname in de cel, waardoor het waarschijnlijker wordt dat effectieve intracellulaire concentraties worden bereikt Xue ] . Zinktekort varieert en de opname van zink kan meer of minder belangrijk zijn op basis van het bestaande zinkgehalte van een persoon. De consumptie van zink varieert sterk, afhankelijk van het dieet NIH ] . Voor zover de gelijktijdige toediening van zink, azithromycine of andere medicatie of supplementen belangrijk is, kunnen we de effectiviteit van HCQ onderschatten omdat niet alle landen en locaties de optimale combinatie gebruiken.

Bevolkingsdichtheid en verstedelijking.

We hebben het effect van bevolkingsdichtheid Our World in Data (D) , Our World in Data (E) ] en verstedelijking Wereldbank ] getest , met spreidingsdiagrammen in bijlage 9 en bijlage 6 en gegevens in bijlage 1 . De correlatie voor bevolkingsdichtheid 2 = 0,00. Voor verstedelijking werd een kleine correlatie gevonden, 2 = 0,12. Het uitsluiten van landen met een verstedelijking van minder dan 75% (7 landen) vermindert de correlatie, 2 = 0,02. Het opnieuw uitvoeren van de analyse levert in dit geval een relatief risico op van 0,14. Daarom lijken verschillen in bevolkingsdichtheid en verstedelijking de resultaten niet significant te beïnvloeden.

Behandelingsregime.

Er zijn verschillen in behandelregimes tussen en binnen landen. Details van timing, risicobepaling en doseringen verschillen. Omdat niet alle locaties het optimale regime gebruiken, kan dit het waargenomen effect verminderen.

Nagemaakte medicatie.

Er is melding gemaakt van nagemaakte HCQ [ Covid19Crusher ] . Dit kan het waargenomen effect verminderen.

Seizoensgebondenheid.

Seizoensgebondenheid kan de resultaten beïnvloeden, hoewel Jamil ] aantoont dat er momenteel weinig aanwijzingen zijn voor een grote temperatuurafhankelijkheid. We merken ook op dat de pandemie al meer dan één seizoen beslaat en na verloop van tijd waarschijnlijk alle seizoenen zal beslaan.

Nauwkeurigheid van overlijdensstatistieken.

De nauwkeurigheid van de gerapporteerde sterftecijfers varieert tussen en binnen landen. Statistieken over overlijden kunnen in de toekomst worden gebruikt als ze beschikbaar komen voor meer landen, maar het kan moeilijk zijn om sterfgevallen als gevolg van COVID-19 en veranderingen in andere doodsoorzaken die verband houden met interventies, te scheiden.

Mate van verspreiding.

Het virus heeft zich met verschillende snelheden over landen verspreid, als gevolg van verschillen in het aanvankelijke aantal geïnfecteerde personen dat in het land aankomt, verschillen in behandelingen, populatiedynamiek, culturele verschillen en interventies, waaronder maskers, sociale afstand nemen, lockdowns, quarantaine en grensbeperkingen . Deze factor is waarschijnlijk significant, maar zal na verloop van tijd afnemen. Omdat het onwaarschijnlijk is dat het virus binnenkort zal worden geëlimineerd, verwachten we dat in de loop van de tijd steeds meer vergelijkbare percentages mensen zullen zijn blootgesteld, en we zullen deze analyse periodiek bijwerken om de nieuwste gegevens weer te geven. Hoewel interventies de verspreiding van het virus tijdelijk kunnen vertragen, is het onwaarschijnlijk dat hoge interventieniveaus voor onbepaalde tijd kunnen worden volgehouden. Sommige landen, zoals Nieuw-Zeeland, hebben het virus tot nu toe in hoge mate onder controle gehouden, in wezen door zichzelf snel van de wereld te isoleren met reisbeperkingen en strikt gehandhaafde quarantainevoorschriften. Deze landen kunnen aanzienlijke verspreiding voorkomen terwijl ze geïsoleerd blijven, maar alle landen in de behandelings- en controlegroepen hier hebben een aanzienlijke verspreiding van het virus ervaren.

We hebben het effect van interventies getest met behulp van de gemiddelde stringentie-index voor interventies University of Oxford ] over de geanalyseerde periode, zoals verschaft door Our World in Data (E) , Our World in Data (F) ] . Bijlage 13 toont een spreidingsdiagram, de correlatie 2 = 0,10, wat een mogelijk klein effect suggereert waarbij landen met hogere interventies tot nu toe lagere sterfgevallen hebben (merk op dat we landen hebben uitgesloten die snel maskers hebben aangenomen, het effect kan groter zijn als ze worden opgenomen) . Exclusief de stringency uitschieters (3 landen) resulteert in een correlatie 2= 0,00. Het opnieuw uitvoeren van de analyse in dit geval resulteert in een relatief risico van 0,15, wat suggereert dat de verschillen in niet-medische interventies op dit moment een relatief kleine invloed hebben op de resultaten.

De landen van de behandelingsgroep laten over het algemeen een aanzienlijk langzamere stijging van de mortaliteit zien, wat te wijten kan zijn aan behandeling, interventies, cultuurverschillen of de aanvankelijke graad van infecties die het land binnenkomen. We verwachten dat in de loop van de tijd steeds meer vergelijkbare percentages mensen zullen zijn blootgesteld, aangezien het onwaarschijnlijk is dat het virus snel zal worden uitgeroeid.

Om rekening te houden met toekomstige spreiding, hebben we een schatting gemaakt van de toekomstige gecorrigeerde sterfgevallen per miljoen voor elk land, 90 dagen in de toekomst, op basis van een tweedegraads polynoom fit volgens de meest recente 30 dagen, waarbij de eis werd afgedwongen dat sterfgevallen niet afnemen , en uitgaande van een aanname van een geleidelijk afnemende maximale toename in de tijd. Het Verenigd Koninkrijk heeft zijn telmethode rond 13 augustus gewijzigd, waardoor een speciaal geval nodig was, waarbij de gegevens pas na de wijziging werden bekeken. Figuur 5 toont de resultaten, die een toekomstig relatief risico van 0,22 voorspellen, dwz dat de behandelde groep 78,2% lagere kans op overlijden heeft.

 

 

BOEKBEOORDELING

nvoering.

CQ en HCQ zijn synthetische alternatieven voor 4-aminochinoline voor kinine, een van nature voorkomende stof die wordt aangetroffen in kinabast, die al lang wordt gebruikt voor luchtweginfecties en andere aandoeningen. De kosten van HCQ bedragen volgens Centers for Medicare and Medicaid Services ] ongeveer $ 0,28 per dosis . CQ, HCQ en kinine staan ​​op de lijst van essentiële medicijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie, de veiligste en meest effectieve medicijnen die nodig zijn in een gezondheidssysteem Wereldgezondheidsorganisatie ] .

HCQ is effectief tegen SARS-CoV-2 en verwante virussen in vitro Keyaerts , Savarino , Savarino (B) , Vincent , Wang ] , plasmaconcentraties waarvan is aangetoond dat ze in vitro effectief zijn , kunnen veilig worden bereikt Keyaerts , Savarino , Vincent , Wang ] , en het heeft tientallen jaren gebruik en een zeer goed gevestigd veiligheidsprofiel CDC ] .

Theorie en in vitro resultaten.

Verschillende in vitro onderzoeken Andreani , Clementi , de Wilde , Hoffmann , Keyaerts , Kono , Liu , Savarino , Sheaff , Vincent , Wang , Wang (B) ] tonen aan dat CQ gerelateerde virussen en SARS-CoV-2 remt, ondersteund door verschillende gerelateerde theorie artikelen Brufsky , Derendorf , Devaux , Hu , Pagliano , Savarino (B) , Scherrmann] . Theorieën voor het werkingsmechanisme omvatten HCQ / CQ-protonering en accumulatie in het endosoom, waardoor de verzuring die nodig is voor genoomafgifte wordt voorkomen Fitch ] ; werkend als een ionofoor middel dat zinkionen naar geïnfecteerde cellen transporteert, waar ze het virale RNA-replicase-enzym remmen Xue ] ; het dempen van overmatige immuunresponsen waardoor de hyperactieve immuunrespons die soms wordt geassocieerd met COVID-19 Schrezenmeier ], wordt verminderd ; en het remmen van oxidatieve fosforylering in mitochondria, waarschijnlijk door protonen te sequestreren die nodig zijn om ATP-synthase aan te sturen Sheaff ] . Savarino (B, 2003) ]bespreekt de antivirale effecten van CQ en merkt op dat CQ de replicatie van verschillende virussen remt, waaronder leden van de flavivirussen, retrovirussen en coronavirussen. Ze merken op dat CQ immunomodulerende effecten heeft en de productie / afgifte van tumornecrosefactor α en interleukine 6, die de inflammatoire complicaties van verschillende virale ziekten mediëren, onderdrukt; Keyaerts (2004) ] laten zien dat de IC50 van CQ voor remming van SARS-CoV in vitro de plasmaconcentraties van CQ bereikt tijdens de behandeling van acute malaria benadert, wat suggereert dat CQ kan worden overwogen voor onmiddellijk gebruik bij de preventie en behandeling van SARS- CoV; Vincent (2005) ]laten zien dat CQ sterke antivirale effecten heeft op SARS CoV-infectie wanneer cellen worden behandeld voor of na blootstelling, wat profylactisch en behandelingsgebruik suggereert en drie mechanismen beschrijft waarmee het medicijn zou kunnen werken; Savarino (2006) ] bespreekt in een update van hun paper uit 2003 de in vitro bevestiging van CQ die SARS-replicatie remt via twee onderzoeken, en merk op dat CQ een vroege fase van SARS-replicatie beïnvloedt; Kono (2008) ] toonde aan dat CQ de virale replicatie van HCoV-229E remt bij concentraties die lager zijn dan bij klinisch gebruik; de Wilde (2014) ] laten zien dat CQ de replicatie van SARS-CoV, MERS-CoV en HCoV-229E-GFP remt in het lage micromolaire bereik;Wang (B, 2/4/20) ] toonde aan dat CQ (EC50 = 1,13 μM; CC50> 100 μM, SI> 88,50) virusinfectie krachtig blokkeerde bij een lage micromolaire concentratie en een hoge selectiviteit in vitro vertoonde ; Devaux (3/12/20) ] bespreekt mechanismen van CQ-interferentie met de SARS-CoV-2-replicatiecyclus; Liu (18/03/20) ] laten zien dat HCQ in vitro effectief isen minder giftig dan CQ. Ze merken op dat HCQ, naast de directe antivirale activiteit, een veilig en succesvol ontstekingsremmend middel is dat op grote schaal wordt gebruikt bij auto-immuunziekten en de productie van cytokines en in het bijzonder pro-inflammatoire factoren aanzienlijk kan verminderen. Daarom kan HCQ bij COVID-19-patiënten ook bijdragen aan het verzwakken van de ontstekingsreactie.

Ze merken op dat op basis van de selectiviteitsindex een zorgvuldige opzet van klinische onderzoeken belangrijk is om een ​​efficiënte en veilige controle van de infectie te bereiken; Hu (23/03/20) ] merk op dat CQ bekend is in nanogeneeskundeonderzoek voor het onderzoek naar de opname van nanodeeltjes in cellen, en mogelijk potentieel heeft voor de behandeling van COVID-19; Pagliano (24-03-20) ]merkt op dat CQ en HCQ de replicatie in de vroege stadia van infectie remmen, dat er geen vergelijkbaar effect wordt gerapporteerd voor andere geneesmiddelen die alleen kunnen interfereren na celinfectie, en dat er een grote hoeveelheid bestaande gegevens over veiligheid is; Clementi (31/03/20) ] laten een grotere remming zien voor gecombineerde pre- en postblootstellingsbehandeling met Vero E6- en Caco-2-cellen; Brufsky (15-4-20) ]een theorie presenteren over de effectiviteit van HCQ met COVID-19, waarin HCQ de polarisatie van macrofagen tot een M1-inflammatoir subtype blokkeert en naar verwachting interfereert met glycosylering van een aantal eiwitten die betrokken zijn bij de humorale immuunrespons, mogelijk inclusief de macrofaag FcR gamma-IgG-receptor en andere immunomodulerende eiwitten, mogelijk door remming van UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase. In combinatie met mogelijke andere immuunmodulerende effecten, zou dit de progressie van COVID-19-pneumonie kunnen afzwakken tot aan ARDS; Andreani (4/25/20) ] laten zien dat HCQ en AZ in vitro een synergetisch effect hebben op SARS-CoV-2 bij concentraties die compatibel zijn met die verkregen in de menselijke long; Derendorf (7-5-20)] de farmacokinetische eigenschappen van HCQ + AZ bespreken als een mogelijk onderliggend mechanisme van de waargenomen antivirale effecten; Scherrmann (6/12/20) ] stellen een nieuw mechanisme voor dat de synergetische interactie tussen HCQ + AZ ondersteunt; Wang (22-6-20) ] laten zien dat CQ en HCQ de intrede van COVID-19 spike pseudotype virus remmen met behulp van ACE2 hoog tot expressie gebrachte HEK293T-cellen; en Sheaff (8/2/20) ]een nieuwe theorie presenteren over SARS-CoV-2-infectie en waarom HCQ / CQ voordelen biedt, wat mogelijk ook de waargenomen relaties met roken, diabetes, obesitas, leeftijd en behandelingsvertraging verklaart, en het belang van nauwkeurige dosering bevestigt. Metabole analyse onthulde dat HCQ / CQ oxidatieve fosforylering in mitochondriën remt (waarschijnlijk door protonen te sekwestreren die nodig zijn om ATP-synthase aan te drijven), infectie te remmen en / of replicatie te vertragen.

Hoffmann ] voert een in vitro onderzoek uit naar CQ- en HCQ-remming van SARS-CoV-2 in Vero (nier), Vero-TMPRSS2 en Calu-3 (afgeleid van menselijk longcarcinoom) cellen. Ze suggereren een gebrek aan effectiviteit, maar er lijken drie niet-ondersteunde stappen te zijn ondernomen om tot de conclusies in dit document te komen. Ten eerste concluderen de auteurs dat CQ de infectie van Calu-3 niet blokkeert wanneer de resultaten statistisch significante remming bij hogere concentraties laten zien. Ten tweede gaan de auteurs van analyse van een specifiek type longadenocarcinoomcellen die in vitro lijken op sereuze kliercellen tot een algemene claim dat de longcellen niet worden geremd. Ten derde negeren ze bestaande theorieën over CQ / HCQ-effectiviteit om een ​​algemeen gebrek aan effectiviteit te concluderen.

Calu-3 is een van de vele cellijnen die zijn afgeleid van menselijke longcarcinomen Shen ] . Calu-3-cellen lijken op sereuze kliercellen (ze brengen geen 15-lipoxygenase tot expressie, een enzym dat specifiek is gelokaliseerd in het epitheel van het oppervlak, maar ze brengen wel secretoire component, secretoire leukocytenproteaseremmer, lysozym en lactoferrine tot expressie, alle markers van sereuze kliercellen) . Shen ] merkt op dat de afwezigheid van systemische ontsteking, bloedsomloopfactoren en andere paracriene systemische invloeden een mogelijke beperking is van het geïsoleerde celsysteem.

Hoffmann ] Fig. 1b @ 100 uM toont CQ-resultaten in een ~ 4,5-voudige afname (merk op dat een logschaal wordt gebruikt) in extracellulair virus, p = 0,05, na 24 uur (geschat op basis van de grafiek). We merken op dat het papier dit markeert als niet significant omdat de waarde 0,517 is, maar het is onwaarschijnlijk dat de p-waarde nauwkeurig is op dit niveau. Bovendien gebruiken auteurs de test van Dunnett, terwijl andere tests mogelijk een hoger vermogen hebben Sauder ]. We merken verder op dat het 95% significantieniveau slechts een afspraak is en dat de resultaten niet op magische wijze van niet-significant bij p = 0,051 naar significant bij p = 0,049 gaan. Resultaten zijn pas 24 uur later van toepassing en we verwachten in de loop van de tijd een verdere afname. Fig. 1a toont een ~ 45-50% ingangsremming @ 100 uM voor HCQ / CQ (p = 0,0005 / 0,0045), ~ 10-30% @ 10 uM (p = 0,13 / 0,99). De remming is significant beter met Vero-cellen.

Er zijn verschillende theorieën over hoe HCQ kan helpen met COVID-19, en we merken op dat auteurs niet een van de meest voorkomende theorieën beschouwen waarin HCQ functioneert als een zinkionofoor, waardoor significante intracellulaire concentraties van zink mogelijk zijn. Van zink is bekend dat het de RNA-afhankelijke RNA-polymerase-activiteit van SARS-CoV remt, en algemeen wordt aangenomen dat het belangrijk is voor de effectiviteit van SARS-CoV-2 Shittu ] .

Dierlijke in vivo studies.

Keyaerts (B, 2009) ] toonde aan dat CQ HCoV-OC43-replicatie remt in HRT-18-cellen in een muisstudie. Dodelijke HCoV-OC43-infectie bij pasgeboren C57BL / 6-muizen werd behandeld met CQ transplacentaal of via moedermelk verkregen, met het hoogste overlevingspercentage (98,6%) dat werd gevonden wanneer moedermuizen dagelijks werden behandeld met een concentratie van 15 mg CQ per kg lichaam gewicht. De overlevingskansen daalden op een dosisafhankelijke manier, met 88% overleving bij behandeling met 5 mg / kg CQ en 13% overleving bij behandeling met 1 mg / kg CQ. Ze concluderen dat CQ zeer effectief kan zijn tegen HCoV-OC43-infectie bij pasgeboren muizen en kan worden beschouwd als een toekomstig medicijn tegen HCoV’s; Yan (2012) ]laten zien dat CQ acuut longletsel efficiënt kan verbeteren en het overlevingspercentage drastisch kan verbeteren bij muizen die zijn geïnfecteerd met levend vogelgriep A H5N1-virus; en Maisonnasse (5/6/20) ]studiebehandeling bij apen. Ze rapporteren geen effect, maar de gegevens hebben verschillende tekenen van effectiviteit ondanks de zeer kleine steekproefomvang en 100% herstel van alle behandelde en controleapen. Uit de gegevens over longlaesies op de laatste dag blijkt dat 63% van de controleapen laesies heeft, terwijl slechts 26% van de behandelde apen dat wel doet, p = 0,095 (ontbrekende gegevens voor 7 apen worden voorspeld op basis van de resultaten van dag 5 en de trend van vergelijkbare apen). Na een week is 74% van de behandelde apen hersteld met <= 4 log10 kopieën / ml virale last, vergeleken met 38% van de controleapen, p = 0,095. 38% van de controleapen hebben ook een hogere virale piekbelasting dan 100% van de 23 behandelde apen na de behandeling. De groep met de laagste virale piekbelasting is de PrEP-groep. Alle dieren in deze studie waren besmet met dezelfde initiële virale lading,

Menselijke in vivo- onderzoeken.

We vonden 71 studies die verband hielden met het gebruik van HCQ door mensen in vivo voor de behandeling van COVID-19 Ahmad , Alberici , An , Arshad , Ashraf , Ayerbe , Barbosa , Bernaola , Bhattacharya , Borba , Boulware , Carlucci , Cavalcanti , Chamieh , Chatterjee , Chen , Chen (B) , Chen (C) , Colson , D’Arminio Monforte ,Davido , Davido (B) , Esper , Ferreira , Gao (B) , Gao (C) , Gautret , Gautret (B) , Geleris , Gendelman , Giacomelli , Guérin , Hong , Horby , Huang , Huang (B) , Ip , Izoulet , Jiang , Kamran , Khurana , Kim , Lagier , Lee , MaciasMagagnoli , Mahévas , Mehra , Membrillo de Novales , Meo , Mikami , Million , Mitchell , Mitjà , Mitjà (B) , Molina , Okour , Otea , Paccoud , Pirnay , Rosenberg , Saleemi , Sbidian , Scholz , Singh , Skipper , Tang , Xue (B) , Yu ,Yu (B) , Zhong ] . 43 hiervan presenteren positieve resultaten (in verschillende mate en met vertrouwen) Ahmad , Alberici , Arshad , Ayerbe , Bernaola , Bhattacharya , Boulware , Chamieh , Chatterjee , Chen , Chen (B) , Colson , D’Arminio Monforte , Davido , Esper , Ferreira , Gao (B) , Gao (C) , Gautret (B) ,Guérin , Hong , Huang , Huang (B) , Izoulet , Jiang , Khurana , Kim , Lagier , Lee , Membrillo de Novales , Meo , Mikami , Million , Mitchell , Okour , Otea , Pirnay , Sbidian , Scholz , Xue (B) , Yu , Yu (B) , Zhong ], 15 presenteren negatieve resultaten (ook in verschillende mate en met vertrouwen) An , Barbosa , Borba , Cavalcanti , Chen (C) , Giacomelli , Horby , Ip , Magagnoli , Mahévas , Molina , Rosenberg , Saleemi , Singh , Tang ] , terwijl de de rest is niet doorslaggevend of is ingetrokken. Tabel 1 toont een verdeling van onderzoeken op basis van behandeltijd.

 

 

Onderzoek naar late behandeling.

De meeste onderzoeken zijn gericht op late behandeling van ziekenhuispatiënten en de resultaten zijn zeer gemengd. We ontdekten dat 24 van de onderzoeken een positieve effectiviteit rapporteerden, terwijl 15 een negatieve effectiviteit rapporteerden, beide met wisselend effect en vertrouwen. We gaan hier niet verder in op de late behandelingsstudies, aangezien we ons bezighouden met vroege behandeling, behalve om op te merken dat deze studies suggereren dat HCQ mogelijk gunstig kan zijn in een ziekenhuisomgeving als het zeer snel wordt gebruikt en bij patiënten die nog geen gevorderd stadium hebben bereikt. van de ziekte; en het kan van beperkte of negatieve waarde zijn bij een ziekte in een later stadium. Drie onderzoeken beschouwen hogere doseringen dan gewoonlijk worden gebruikt Borba , Horby , Wereldgezondheidsorganisatie (B) ], en de resultaten suggereren dat deze doseringen bij patiënten in een laat stadium schadelijk kunnen zijn.

Pre-Exposure Profylaxe (PrEP) -studies.

We vonden 8 PrEP studies Bhattacharya , Chatterjee , Ferreira , Gendelman , Khurana , Macias , Mitchell , Zhong ] . Khurana ] presenteert een studie van ziekenhuispersoneel dat aantoont dat HCQ-profylaxe COVID-19 significant verlaagt, OR 0,30, p = 0,02. 94 positieve gezondheidswerkers met een gematchte steekproef van 87 die negatief testten. Het werkelijke voordeel van HCQ kan groter zijn omdat er geen rekening wordt gehouden met de ernst van de symptomen; Zhong ]analyseerden 6.228 patiënten met auto-immuunreumatische aandoeningen met 55 COVID-positieve leden van families die waren blootgesteld aan COVID-19, waaruit bleek dat patiënten op HCQ een lager risico op COVID-19 hadden dan degenen op andere ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen met OR 0,09 (0,01– 0,94), p = 0,044; Ferreira ] analyseerde 26.815 patiënten die aantoonden dat chronische HCQ-behandeling (77 patiënten) bescherming biedt tegen COVID-19, odds ratio 0,51 (0,37-0,70); Bhattacharya ] laat zien dat PrEP HCQ gevallen verminderde van 38% naar 7% bij 106 mensen; Chatterjee ]toont aan dat PrEP HCQ van 4+ doses geassocieerd was met een significante afname van de kans om geïnfecteerd te raken, samen met een dosis-responsrelatie, gebaseerd op 378 behandelings- en 373 controlegevallen; Mitchell ]analyseer COVID-19 onder 2,4 miljard mensen, waarbij een brede contra-intuïtieve ongelijkheid wordt aangetoond tussen goed ontwikkelde en minder ontwikkelde landen, met meer welvarende landen die ongeveer honderd keer meer kans hebben om besmet te raken en te overlijden als gevolg van COVID-19. Ze vinden dat het effect het duidelijkst is in vergelijking met landen met de hoogste percentages endemische malaria. Aangezien reizigers naar malaria-endemische landen waarschijnlijk antimalariaprofylaxe gebruiken, vinden auteurs de gegevens zeer bewijskrachtig voor de hypothese dat profylactisch antimalariagebruik door inkomende bezoekers het COVID-19-sterftecijfer van een land aanzienlijk vermindert. Hoewel auteurs niet corrigeren voor leeftijdsverschillen, kunnen die aanpassingen slechts een klein deel van het waargenomen verschil verklaren; Gendelman ]presenteert een kleine studie van patiënten met reumatische ziekte / auto-immuunziekte die geen significant verschil laten zien, maar met slechts 3 chronische HCQ-patiëntgevallen. Rekening houdend met de aanzienlijk verhoogde gevoeligheid voor en incidentie van infecties voor SLE, RA en andere auto-immuunziekten, zouden de resultaten mogelijk een significant voordeel voor HCQ kunnen laten zien, maar het is niet doorslaggevend met zo’n kleine steekproefomvang; en Macias ]analyseert de incidentie bij patiënten met reumatische aandoeningen, maar met slechts 3 bevestigde gevallen, en niet gecorrigeerd voor significante verschillen tussen groepen en de verwachte infectiepercentages op basis van de toestand van de patiënt, beschouwen we deze studie als niet doorslaggevend. Zie Bouza , Bultink , Herrinton , Iliopoulos , Kim (B) , Li , Listing ] voor details over de significant verhoogde gevoeligheid voor en incidentie van infecties voor SLE, RA en andere auto-immuunziekten . De meer recente onderzoeken Ferreira , Zhong ] met reumatische ziekte / auto-immuunziekte geven patiënten meer vertrouwen.

Post-Exposure Profylaxe (PEP) studies.

We vonden 3 PEP-onderzoeken Boulware , Lee , Mitjà ] . Lee ] bestudeert profylaxe na blootstelling van 211 hoogrisicopersonen in een ziekenhuis voor langdurige zorg na een grote blootstelling, zonder positieve gevallen na 14 dagen.

Boulware ]meldt een gebrek aan werkzaamheid doordat de statistische significantie niet wordt bereikt, maar meerdere secundaire analyses laten statistisch significante en positieve resultaten zien. Vanwege dit verschil geven we een gedetailleerde uitleg. Het artikel laat een vermindering van 17% zien in gevallen, p = 0,35 vanwege de kleine steekproefomvang – we kunnen zeggen dat dit niet doorslaggevend is, maar niet negatief (het is eerder positief dan negatief). Auteurs dachten aanvankelijk dat 3 dagen na blootstelling de maximale vertraging van de inschrijving was, maar er was een wijziging halverwege de proef die dit verlengde om een ​​extra dagvertraging mogelijk te maken. Met de oorspronkelijke proefspecificatie laten ze een vermindering van 30% zien in gevallen voor behandeling, p = 0,13. Als het onderzoek niet vroegtijdig werd beëindigd en als de waargenomen trend zich voortzette, zou p = 0,05 zijn bereikt bij in totaal ~ 840 patiënten (de oorspronkelijke onderzoeksspecificatie was 1,

In de aanvullende bijlage kunnen we zien dat COVID-19-gevallen worden verminderd met respectievelijk [49%, 29%, 16%] wanneer ze worden ingenomen binnen ~ [70, 94, 118] uur blootstelling (inclusief vertraging bij verzending), zoals weergegeven in Figuur 6 . A priori zijn de belangrijkste gevallen om te overwegen de relatie tussen vertraging en respons op de behandeling en de kortste vertraging tot de behandeling (gemiddeld ~ 70 uur in dit geval). De kortste vertraging van de behandeling is significant @ 94% vergeleken met alle placebo’s. Door simulatie, ervan uitgaande dat gevallen willekeurig optreden volgens de waargenomen frequentie, vonden we dat de kans dat de resultaten de waargenomen gunstige vertragingsreactie-relatie volgen 0,2% is CovidAnalysis ] . Aangezien we 2 tests hebben uitgevoerd, is de conservatieve Bonferroni-aanpassing [Jafari ] geeft ons p = 0,004. De werkzaamheid van de behandeling is ook aangetoond in een andere secundaire analyse Watanabe ] .

A priori verwachten we dat een effectieve behandeling hier effectiever is wanneer deze eerder wordt toegediend Cohen ] . Extrapolatie van de trend van uitstel van behandeling suggereert een vermindering van 93% in gevallen voor onmiddellijke behandeling, uiteraard hebben we weinig vertrouwen in deze voorspelling, maar deze zou consistent zijn met de gegevens en kan niet worden uitgesloten.

De gevonden effectiviteit is des te opmerkelijker gezien de beperkingen van het onderzoek. De behandeling was relatief laat, met inschrijving tot 4 dagen na blootstelling en een niet-gespecificeerde verzendvertraging. Hoewel de paper geen verzendgegevens bevat, geeft het studieprotocol enige informatie. Hoewel het niet duidelijk is, duidt het erop dat er geen verzending in het weekend is en een mogelijke afsluiting van 12 uur ’s middags voor uitgifte en verzending op dezelfde dag, van waaruit we de behandelvertraging schatten op ~ 70 tot 140 uur na blootstelling gemiddeld voor de 1-4 dagen sinds inschrijving gespecificeerd in de paper (we zullen dit updaten wanneer auteurs reageren op ons verzoek om details). Er was slechts 75% therapietrouw, waarvan 16% de medicatie helemaal niet nam, dus de werkelijke effectiviteit is waarschijnlijk hoger. De studie is gebaseerd op internetenquêtes,

Het begeleidende redactioneel commentaar bij dit artikel merkt ook op dat in een klein-diermodel van SARS-CoV-2 Sheahan ] , preventie van infectie of ernstigere ziekte alleen werd waargenomen wanneer het antivirale middel voor of kort na blootstelling werd gegeven Cohen ] . Onderzoek toont ook aan dat de placebo die in de VS wordt gebruikt (foliumzuur) mogelijk beschermend werkt tegen COVID-19 Acosta-Elias ] . Meer details over deze analyse zijn te vinden in CovidAnalysis ] .

[ Mitjà ] voert een sterk vertraagde PEP-behandelingsstudie uit die de werkzaamheid suggereert, maar statistische significantie mist vanwege het kleine aantal gevallen. Sterftecijfers daalden van 0,6% tot 0,4%, RR 0,71, niet statistisch significant vanwege de lage incidentie (8 controlegevallen, 5 behandelingsgevallen).
Inschrijving vond plaats tot 7 dagen na blootstelling en de vertraging van de behandeling in deze studie is onduidelijk, zonder details over de timing van de blootstellingsgebeurtenissen of het verstrekken van medicatie. Ze lijken indexgevallen te identificeren op basis van de datum van een positieve test voor een contact, die waarschijnlijk veel later zal zijn dan de werkelijke blootstellingstijd. Vanwege quarantaine op dat moment en waarschijnlijk samenwonen van een meerderheid van de contacten, is het waarschijnlijk dat de werkelijke blootstellingstijd aanzienlijk eerder was. 13,1% van de patiënten testten al positief bij aanvang, wat consistent is met het feit dat de werkelijke blootstellingstijd aanzienlijk eerder is. Nasofaryngeale virale load-analyse is onderhevig aan het testen van onbetrouwbaarheid en temporospatiale verschillen in virale uitscheiding [ Wang (C) ]. PCR-testen hebben een zeer hoog percentage fout-negatieve resultaten in vroege stadia (bijv. 100% op dag 1, 67% op dag 4 en 20% op dag 8 [ Kucirka ] , daarom is het waarschijnlijk dat een veel hoger percentage geïnfecteerd was op een onbekend tijdstip voor inschrijving.

Gezien de vertraging van de inschrijving, de vertraging van de PCR-test en het percentage vals-negatieve PCR’s in de vroege stadia, was de vertraging van de behandeling in dit onderzoek in het algemeen erg lang en kon deze meer dan 2 weken bedragen.
Deze studie richt zich op het bestaan ​​van symptomen of PCR-positieve resultaten, maar de ernst van de symptomen is belangrijker. Onderzoek heeft aangetoond dat HCQ-concentraties in de longen veel hoger kunnen zijn dan in plasma [ Browning ], wat kan helpen het optreden van ernstige gevallen en overlijden tot een minimum te beperken. De hier geanalyseerde uitkomst is mogelijk niet erg relevant voor het doel om de mortaliteit te verminderen. Voor positieve symptomatische gevallen vinden ze RR = 0,89, wat de behandeling bevordert, maar niet statistisch significant. De RR voor niet-PCR-positief bij baseline is 0,74, wat consistent is met het feit dat eerdere behandeling effectiever is. Een groter effect wordt gezien voor verpleeghuisbewoners, RR = 0,49, mogelijk omdat de blootstellingsgebeurtenissen in deze context sneller worden geïdentificeerd dan thuisblootstelling waarbij het testen van de bron mogelijk meer vertraging oploopt. Er is een relatie tussen behandelingsvertragingsrespons die consistent is met een effectieve behandeling.

Het papier vermeldt geen zink. Zinktekort in Spanje is gemeld bij 83% [ Olza ] , dit kan de effectiviteit significant verminderen in die mate dat zink belangrijk is voor het succes van HCQ-behandeling.
De definitie van COVID-19-symptomen is erg breed – alleen het bestaan ​​van alleen hoofdpijn of spierpijn werd als COVID-19 beschouwd. Er was over het algemeen een zeer lage incidentie van bevestigde COVID-19 (138 gevallen in beide armen). Er waren geen ernstige bijwerkingen die werden beoordeeld als gerelateerd aan de behandeling. Auteurs sluiten diegenen uit met symptomen in de afgelopen twee weken, maar degenen met symptomen tot enkele maanden eerder kunnen nog steeds PCR-positief testen, ook al is er mogelijk geen levensvatbaar virus. Er lijken onnauwkeurige gegevens in de krant te staan. Tabel 2, secundaire uitkomsten, controle, ziekenhuis / vitale records laat zien dat 8 van 1042 9,7% is.

Samenvattend lijkt deze studie positief in de context van zeer vertraagde behandeling en het kleine aantal gevallen.

Vroege behandelingsstudies. We hebben 16 vroegtijdige behandeling studies [ Ahmad , Ashraf , Chen , Esper , Gautret , Gautret (B) , Guérin , Hong , Izoulet , Lagier , Meo , Million , Mitjà (B) , Otea , Scholz , Skipper ] die allemaal laten zien op zekere hoogte van effectiviteit. [ Hong ]toonde aan dat HCQ 1-4 dagen na diagnose de enige gevonden beschermende factor was tegen langdurige virale uitscheiding, OR 0,111, p = 0,001. 57,1% virale klaring met 1-4 dagen vertraging vs. 22,9% voor 5+ dagen uitgestelde behandeling. Auteurs melden dat vroege toediening van HCQ de inflammatoire cytokinesecretie aanzienlijk verbetert en dat COVID-19-patiënten zo snel mogelijk HCQ moeten krijgen. 42 patiënten met HCQ 1-4 dagen vanaf diagnose, 48 met HCQ 5+ dagen vanaf diagnose; [ Scholz ] voert een retrospectieve analyse uit van 518 patiënten (141 behandeld, 377 controle) waaruit blijkt dat vroege behandeling met HCQ + AZ + Z resulteert in 84% minder ziekenhuisopname en 80% minder sterfte – ziekenhuisopname OR 0,16 (p <0,001), overlijden OF 0,2 (p = 0,16); [ Lagier ]analyseerde 3.737 patiënten die aantoonden dat vroege behandeling leidt tot een significant betere klinische uitkomst en snellere vermindering van de virale last met overeenkomende monstersterfte HR 0,41 p = 0,048; [ Chen ] toonde significant sneller klinisch herstel en kortere tijd tot RNA-negatief (van 7,0 dagen tot 2,0 dagen (HCQ), p = 0,01 met 67 milde / matige gevallen; [ Otea ] toonde aan dat HCQ + AZ ernstige complicaties en overlijden lijkt te verminderen met 80 patiënten [ Guérin ] voerde een kleine retrospectieve studie uit met 88 patiënten en vond dat de gemiddelde hersteltijd verkort werd van 26 dagen tot 9 dagen met HCQ + AZ, p <0,0001 of tot 13 dagen met AZ, inclusief case-control analyse met gematchte patiënten; [ Ahmad] behandelde 54 patiënten in instellingen voor langdurige zorg met 6% overlijden, vergeleken met 22% op basis van een naïeve indirecte vergelijking; [ Miljoen ] toonde aan dat HCQ + AZ veilig is en resulteert in een laag sterftecijfer met een retrospectieve analyse van 1061 patiënten; [ Ashraf ] concludeerde dat HCQ de klinische uitkomst verbeterde met een kleine, beperkte proef met 100 patiënten in Iran; [ Izoulet ] vergelijkt de dynamiek van dagelijkse sterfgevallen in de 10 dagen na het derde overlijden in landen die [H] CQ wel en niet gebruiken.

Ze laten een dramatisch lagere sterfte zien in [H] CQ-landen, maar proberen geen rekening te houden met andere verschillen tussen de landen; [ Esper ]analyseerde 636 patiënten die HCQ + AZ vertoonden, verminderde ziekenhuisopname met 79% bij gebruik binnen 7 dagen (65% in totaal); [ Gautret (B) ] presenteerde een pilootstudie die verbetering suggereert met HCQ + AZ en verdere studie aanbeveelt; en [ Gautret ] in een vroege en kleine studie met aanzienlijke beperkingen, toonden aan dat HCQ geassocieerd was met vermindering van de virale belasting en dat dit werd versterkt met AZ. [ Gautret ] voerde ook een vroege en kleine studie uit, waaruit bleek dat HCQ geassocieerd was met vermindering van de viral load en dat dit werd versterkt met AZ, maar deze studie heeft aanzienlijke beperkingen [ Machiels , Rosendaal ] . In aanvulling op,[ Risch ] presenteert een bijgewerkte meta-analyse die verschillende onderzoeken bevat die momenteel niet zijn gepubliceerd. Er zijn 7 nieuwe onderzoeken van poliklinische patiënten met een hoog risico gerapporteerd, voor in totaal 12 onderzoeken, die allemaal een significant voordeel laten zien. [ Mitjà (B) ]presenteren een gerandomiseerde studie van 293 laagrisicopatiënten zonder sterfgevallen, geen ernstige bijwerkingen en geen statistisch significante verbeteringen. Er was een vermindering van 25% in ziekenhuisopname en 16% vermindering van de mediane tijd tot symptoomverbetering voor HCQ, zonder statistische significantie vanwege kleine steekproeven. Dit artikel bevat echter inconsistente gegevens – sommige van de waarden die in Tabel 2 worden vermeld en de samenvatting komen overeen met 12 ziekenhuisopnames in de controlegroep, terwijl andere overeenkomen met 11 ziekenhuisopnames in de controlegroep, daarom zijn we niet zeker van andere gegevens die hier worden gerapporteerd. Dit artikel specificeert ook niet de vertraging van de behandeling, maar rapporteert alleen een inschrijvingsvertraging van maximaal 120 uur na de symptomen, plus een extra niet-gespecificeerde vertraging wanneer medicatie werd verstrekt aan patiënten tijdens het eerste huisbezoek. Ze breken de resultaten niet af door uitstel van de behandeling. De niet-detecteerbare viral load werd gewijzigd in 3 log10 kopieën / ml, mogelijk gedeeltelijk maskerende effectiviteit. Voor virale belasting met nasofaryngeale uitstrijkjes merken we op dat virale activiteit in de longen vooral belangrijk kan zijn voor COVID-19, en dat de HCQ-concentratie in de longen aanzienlijk hoger kan zijn (bijvoorbeeld ongeveer 30 keer de bloedconcentratie in[ Chhonker ] ). Nasofaryngeale virale load-analyse is onderhevig aan het testen van onbetrouwbaarheid en temporo-ruimtelijke verschillen in virale uitscheiding [ Wang (C) ] . Virale detectie door PCR is niet hetzelfde als levensvatbaar virus [ Academy of Medicine ] . PCR-tests maken geen onderscheid tussen levend virus en fragmenten van dode viruscellen, wat maanden kan duren om te verwijderen [ Bo-gyung ] . [ Schipper ]een RCT presenteren met internetenquêtes onder 423 patiënten. Net als bij de begeleidende PEP-studie, vinden we de resultaten significant positiever dan normaal gerapporteerd.

Ze laten zien dat een uitgestelde behandeling van ~ 70 tot 140 uur met HCQ de gecombineerde ziekenhuisopname / overlijden met 50% verminderde, p = 0,29 (5 HCQ-gevallen, 10 controlegevallen) en een verminderde ziekenhuisopname met 60%, p = 0,17. Er was één overlijden in het ziekenhuiscontrole en één niet-ziekenhuis overlijden door HCQ. Het is onduidelijk waarom er een niet-ziekenhuissterfte was, externe factoren zoals een gebrek aan standaardzorg kunnen een rol spelen. Het uitsluiten van dat geval resulteert in één controle overlijden en nul HCQ-sterfgevallen (niet statistisch significant, maar opgemerkt als het verminderen van de mortaliteit is de belangrijkste uitkomst). Details over ziekenhuisopnames en sterfgevallen, zoals therapietrouw en vertraging van de behandeling, kunnen informatief zijn, maar worden niet verstrekt. De paper stelt dat het eindpunt is veranderd van ziekenhuisopname / overlijden naar ernst van de symptomen, omdat hiervoor 6000 deelnemers nodig zouden zijn geweest. Als de waargenomen trend zich echter voortzet, zouden ze 95% significant zijn voor de vermindering van ziekenhuisopname bij ~ 725 patiënten en 95% voor de vermindering van gecombineerde ziekenhuisopname / overlijden bij ~ 1145 patiënten, die beide minder zijn dan het oorspronkelijke plan van 1.242 patiënten. We hopen dat deze proef kan worden voortgezet voor statistische significantie.

Net als bij het begeleidende PEP-onderzoek, was de behandeling in dit onderzoek relatief laat, met een niet-gespecificeerde verzendvertraging, die we schatten op ~ 70 tot 140 uur na de symptomen voor inschrijvingsdagen 1 tot 4. We merken op dat er geen overlap is met de meer typische vertragingen gebruikt zoals 0 – 36 uur voor oseltamivir. Het artikel vergelijkt een uitgestelde behandeling van 0 – 36 uur met oseltamivir (influenza) en een uitgestelde behandeling van ~ 70 tot 140 uur met HCQ (COVID-19), waarbij wordt opgemerkt dat oseltamivir effectiever leek. Een meer vergelijkbare studie is [ McLean ] die aantoonde dat een 48 – 119 uur uitgestelde behandeling met oseltamivir geen effect heeft. Dit suggereert dat HCQ werkzamer is dan oseltamivir, en dat HCQ nog steeds een significant effect kan hebben gedurende een bepaalde vertraging na de vertraging waarin oseltamivir effectief is. Er werden 6 mensen geïncludeerd die zich inschreven met> 4d-symptomen, hoewel ze niet voldoen aan de inclusiecriteria van het onderzoek. Dit vermindert de waargenomen effectiviteit. De patiënten in deze studie zijn relatief jong en de meeste herstellen zonder hulp. Dit vermindert de ruimte voor een behandeling om verbeteringen aan te brengen. De maximale verbetering van een effectieve behandeling zou worden verwacht voordat alle patiënten het herstel naderen. Voor symptomen richten auteurs zich op het eindresultaat waar de meeste hersteld zijn, maar het is informatiever om de curve en het punt van maximale effectiviteit te onderzoeken. Auteurs hebben niet voor elke dag gegevens verzameld, maar ze hebben wel tussentijdse resultaten voor dag 3, 5, 10. De resultaten zijn consistent met een effectieve behandeling en laten een statistisch significante verbetering zien, p = 0,05, op dag 10 (andere niet-gerapporteerde dagen kunnen verhoogde effectiviteit).

Net als bij de begeleidende PEP-studie, is deze studie gebaseerd op internetenquêtes. Bekende nep-enquêtes werden voorgelegd aan de PEP-studie en er zou een onbekend aantal niet-gedetecteerde nep-enquêtes kunnen zijn in beide studies. Onderzoek toont aan dat de placebo die in de VS wordt gebruikt, beschermend kan zijn voor COVID-19 [ Acosta-Elias ], dus de werkelijke effectiviteit van HCQ zou hoger kunnen zijn dan waargenomen. De therapietrouw was slechts 77%, waardoor het werkelijke effect van de behandeling waarschijnlijk groter zou zijn. Auteurs merken op dat de resultaten niet generaliseerbaar zijn voor de COVID-populatie met een hoog risico.

DISCUSSIE

Oorspronkelijk gebruikten we de term “land-gerandomiseerde gecontroleerde studie” voor deze studie – een medicijn wordt uitgeprobeerd, er is een controlegroep en een persoon in de studie heeft hun groep van tevoren willekeurig toegewezen, onafhankelijk van hun medische status. In tegenstelling tot een retrospectieve studie is de controlepopulatie niet gerelateerd aan de behandelbeslissingen van de behandelpopulatie. Mensen kunnen hun groep niet kiezen, en dat wordt gecontroleerd door de landen (die de proef feitelijk uitvoeren), in tegenstelling tot een natuurlijk experiment. Dit is misschien een unieke tijd in de geschiedenis waarin de wereld zich splitste over een behandeling voor een ziekte, waarbij landen ervoor kozen om behandeling te accepteren of af te wijzen op basis van dezelfde informatie, resulterend in willekeurige selectie voor patiënten. We merken ook op dat men een vergelijking kan maken met cluster-gerandomiseerde gecontroleerde studies, en dat de lat voor “RCT” relatief laag is. Onderzoeken op internet met onbekende vooringenomenheid in de enquête, onbekend percentage van nepantwoorden en lage therapietrouw worden bijvoorbeeld geaccepteerd als RCT’s. Het is echter mogelijk dat sommige mensen de aard van deze studie als een klinische proef verkeerd hebben geïnterpreteerd als ze de paper niet hebben gelezen, daarom hebben we de naam aangepast om verwarring te voorkomen.
Alle onderzoeken hebben enkele beperkingen, want beperkingen van HCQ-onderzoeken kunnen verstorende factoren omvatten; steekproefgroottes die te klein zijn; suboptimale behandelingsregimes; doseringsregimes die mogelijk te laag of te hoog zijn, of onvoldoende rekening houden met de lange halfwaardetijd van HCQ; overmatige vertragingen in de behandeling; afhankelijkheid van internetenquêtes; opname- / uitsluitingscriteria; het gebruik van tests die mogelijk onnauwkeurig zijn of slechte maatstaven voor de ernst van de ziekte; en patiëntkenmerken die sterk verschillen van de meest risicovolle populatie.

Er zijn duidelijke voor- en nadelen aan deze proef, met verschillende details die eerder zijn besproken. Voordelen zijn onder meer de zeer grote schaal, het ontbreken van belemmeringen voor de uitvoering en het ontbreken van inclusie- / uitsluitingscriteria. Het belangrijkste nadeel is de grove landgebonden randomisatie, waardoor we verschillen tussen landen moeten aanpakken, en de belangrijkste beperking op dit moment is waarschijnlijk de variërende mate van spreiding tussen landen. We hebben de beschikbare seroprevalantiegegevens beoordeeld [ BBC , CDC (B) , Eckerle , European University , Fontanet
, Fontanet (B) , Havers , Ioannidis , Lewis, Public Health England , Salje , Skowronski , Slot , Swedish Public Health Agency , The Hindu , The Indian Express , The Irish Times , The Jerusalem Post , Valenti ] , maar de schaarse aard, verschillende tijdsperioden en verschillende geografische dekking verhinderen conclusies op deze keer. We verwachten dat verhoogde seroprevalentiegegevens in de loop van de tijd een verbeterde analyse mogelijk zullen maken.
Hoewel dit geen dubbelblinde studie is, zou dit de resultaten niet significant moeten beïnvloeden. [ Wood ] , gebaseerd op een analyse van 1.346 onderzoeken, laten zien dat verhulling en verblinding van allocaties alleen belangrijk zijn voor subjectieve uitkomsten en hier geen significant effect zouden moeten hebben op de objectieve uitkomst.
Onvolmaakte therapietrouw, onvolmaakte gelijktijdige toediening van behandelingen, imperfecte doseringsregimes en vervalste HCQ kunnen de waargenomen effectiviteit van de behandeling verminderen.
In termen van vroege behandeling beschouwen we dit als PrEP- of PEP-profylaxe en behandeling binnen ongeveer 48 uur na symptomen. Details van de effectiviteit op basis van uitstel van de behandeling zijn momenteel niet goed bekend. Ter vergelijking: oseltamivir wordt over het algemeen pas binnen ongeveer 48 uur als werkzaam beschouwd en binnen die periode wordt eerder als beter beschouwd. [ Nicholson , Treanor ] vindt bijvoorbeeld de effectiviteit van oseltamivir gebaseerd op een uitgestelde behandeling van 0-36 uur, terwijl [ McLean ] geen effect vindt voor een uitgestelde behandeling van 48 – 119 uur.

De resultaten hier zijn consistent met de positieve resultaten van andere vroege behandelingsonderzoeken, zoals besproken in de vorige sectie. Er zijn veel andere voorbeelden die consistent zijn met de effectiviteit, sommige hiervan in Brazilië en Zwitserland worden besproken door [ Rafaeli , Risch (B) ] . We geven nog een paar voorbeelden.
[ Mitchell (B) ] geven een uitgebreide bespreking van de verschillen tussen de sterftecijfers van New York City en Lagos, Nigeria, die beide rond dezelfde tijd besmette reizigers ontvingen. Het hoge percentage van NYC is in verband gebracht met bevolkingsdichtheid, armoede, overbevolking en etniciteit. Lagos is een druk stedelijk centrum van ongeveer 22 miljoen mensen met 30 gezinnen die vaak in één gebouw dezelfde badkamer delen, en geen van de genoemde factoren bevordert lagere sterftecijfers in Lagos. Lagos heeft verder een lagere kwaliteit van medische zorg. Toch had NYC een sterftecijfer dat 600 keer hoger was. De jongere bevolking kan slechts een klein deel van dit verschil verklaren. Mitchell concludeert dat er een cross-over profylactisch effect is van antimalariamiddelen tegen COVID-19.
In Frankrijk wordt vroege behandeling met HCQ niet veel gebruikt, maar een uitzondering is in Marseille. Tabel 2 toont de sterftecijfers tot eind mei voor deze twee locaties voor 2020 en vergeleken met de voorgaande twee jaren. Parijs laat een grote stijging zien, terwijl Marseille dat niet doet [ Covid19Crusher (B) ] .

HERZIENINGEN

Deze studie wordt regelmatig bijgewerkt. De paper is volledig datagestuurd – alle grafieken en cijfers worden dynamisch gegenereerd op basis van de nieuwste gegevens. Zoals eerder besproken, zou de beperking van verschillende mate van spreiding in de loop van de tijd moeten verminderen, waardoor een continu verbeterende analyse mogelijk wordt. Cijfers kunnen veranderen naarmate er elke dag nieuwe statistieken worden vrijgegeven. OWID werkt ook periodiek statistieken bij voor eerdere dagen, soms zijn deze wijzigingen aanzienlijk. De voorspelling voor toekomstige spreiding zal veranderen op basis van de laatste trend.
8/15: We merkten op dat het Verenigd Koninkrijk hun telmethode rond 13 augustus heeft gewijzigd.
8/13: We hebben referenties toegevoegd [ Machiels , Mitchell , Rosendaal ] en details over de definitie van vroege behandeling.
8/12: We hebben de titel en de bijbehorende discussie bijgewerkt. We hebben een analyse toegevoegd van de waarschijnlijkheid van willekeurige toewijzing die resulteert in het waargenomen verschil of beter. We hebben de uitsluiting verduidelijkt van landen die op grote schaal en snel maskers hebben geadopteerd, die gericht is op het uitsluiten van die landen die een agressieve interventie- en isolatieaanpak hebben gevolgd en die zeer weinig verspreiding van het virus hebben.
8/10: We hebben een sectie toegevoegd om op veelgestelde vragen te reageren. Dit zal in de loop van de tijd worden uitgebreid. Een nummeringsfout in de bijlage is opgelost voor verstedelijking.
8/9: We hebben de p-waarde voor de volledige behandelings- en controlegroepen verduidelijkt. We hebben de medicatiekostenreferentie bijgewerkt om rechtstreeks naar de relevante gegevens te verwijzen.
8/8: We hebben de op masker gebaseerde uitsluitingen bij de eerdere vermelding verduidelijkt omdat feedback aangaf dat veel mensen de sectie over verstorende factoren niet hadden gelezen en dit verkeerd interpreteerden. Feedback gaf ook aan dat veel mensen de bespreking van casestatistieken misten, dus hebben we dat naar een apart genoemde sectie verplaatst.
7-8: We hebben de terminologie met betrekking tot de proef bijgewerkt en verduidelijkt. We denken dat het oorspronkelijk vanaf de titel duidelijk was, met duidelijke uitleg over hoe het proces tot stand kwam, maar sommige mensen meldden een misverstand. We dachten niet dat iemand de bewoording verkeerd zou interpreteren om te denken dat 2.7B deelnam aan een klinische proef, dat is onmogelijk. Het lijkt vanzelfsprekend dat de landen deze behandeling uitproberen (en dat leggen we uit in de eerste zin van de samenvatting). Het is niet duidelijk hoeveel mensen dit echt verkeerd hebben geïnterpreteerd vanwege de combinatie met andere ongegronde beschuldigingen. Men beweert bijvoorbeeld dat dit nep moet zijn omdat het er te professioneel uitziet. We waarderen de feedback over onze basisontwerpvaardigheden (hopelijk schoon en gemakkelijk te navigeren), maar we volgen de logica niet. We willen in ieder geval zo duidelijk mogelijk zijn.
Reacties
Waarom is land x niet inbegrepen? Ons doel is om landen te identificeren die een sterke beslissing hebben genomen over behandeling. Landen zonder duidelijke beslissingen zijn veel moeilijker te analyseren – om zinvolle resultaten te bereiken, moeten we het aandeel van het gebruik tot op zekere hoogte kennen. Een mogelijkheid voor verder onderzoek zou zijn om receptgegevens te analyseren, indien beschikbaar.
Landen als Italië of Brazilië hebben een zeer gemengd gebruik, met verschillen tijdens grote tijdsperioden van hun uitbraak en / of grote geografische verschillen. Het analyseren van deze landen zou veel complexer zijn. Gegevens die zijn verbroken op basis van geografie binnen het land zijn doorgaans niet beschikbaar, en analyse vóór / na wijzigingen in de behandelbeslissingen wordt gecompliceerd door de verschillende spreiding in de tijd.
Analyse van landen die aanzienlijke verspreiding van het virus hebben voorkomen, is moeilijk omdat we zeer weinig in staat zijn om het uiteindelijke sterftecijfer te voorspellen wanneer het virus wijdverspreid is, en het virus zal in deze landen misschien nooit wijdverspreid raken, bijvoorbeeld als ze lang genoeg geïsoleerd blijven. en er komt een zeer effectief vaccin beschikbaar. Deze landen hebben over het algemeen ook geen sterke beslissing genomen voor of tegen behandeling.
Israël zou niet in de categorie wijdverbreid gebruik moeten vallen. We hebben enkele meldingen ontvangen dat het gebruik in Israël niet zo hoog is als wordt aangenomen. We ontvangen graag een bevestiging van gebruik. Het verwijderen van Israël zou het waargenomen effect niet significant veranderen (het zou de behandelingsgroep enigszins ten goede komen).

All Appendix (Engelstalig):

https://hcqtrial.com/

 

5 6 votes
Artikelbeoordeling
Subscribe
Abonneren op
3 Reacties
meest gestemd
nieuwste oudste
Inline Feedbacks
View all comments
Bart

Ik vermoed dat er geen 1 lid van de Tweede Kamer is die goed op de hoogte is van de randvoorwaarden voor het invoeren van een spoedwet.

Wanneer ze morgen voor deze spoedwet stemmen en er in een later stadium wordt geprocedeerd tegen deze wet, dan kan ik me zo indenken dat de leden van de Tweede Kamer ernstige nalatigheid, of erger, ten laste zal worden gelegd.

Ruthlesstheone

Super goed artikel over HCQ.   In Australie heeft Professor Thomas Borody een revolutionaire therapie voor Covid19 ontwikkeld. De therapie heet “Ivermectin triple therapy” en is op basis van een drietal geneesmiddelen die allemaal op de WHO lijst staan van veilige medicijnen. Het hoofdbestandmiddel is Ivermectin en staat al sinds 1975 op de WHO lijst en is wereldwijd verkrijgbaar. Wat ik heb begrepen is deze therapie instaat is om het virus binnen een paar dagen te doden waarna de patiënt volledig Covid vrij is. Net als HCQ kost deze therapie ook een paar Euro per patiënt en alle informatie wordt nu… Lees verder »

Last edited 1 maand geleden by Ruthlesstheone
Alex i

WoW! Great article!  

Doe normaal…en  DRAAG HET UIT!

THIERRY BAUDET'S NIEUWE BOEK

POLITIEK VAN HET GEZOND VERSTAND

Van: Thierry Baudet

24,95 bij Succesboeken

Laatste nieuws

EURODYNAMYCA

Van: Jean Wanningen

19.95 bij succesboeken.nl
DE BILDERBERGS CONFERENTIES

Van: G.Aalders

22,50 bij Succesboeken
3
0
Would love your thoughts, please comment.x
()
x